Zdravie potrebuje vysokú kvalitu

Interakcie antibiotík

PharmDr. Mária Göbőová, OKF Internej kliniky II, FN NITRA

Definícia

Interakciu možno definovať ako odlišnú farmakologickú alebo klinickú odpoveď po podaní kombinácie liečiv od očakávanej odpovede po podaní liečiv samostatne.

Vznik
  • ovplyvnenie účinku liečiva predchádzajúcim podaním iného liečiva
  • súčasným podaním liečiv
  • ovplyvnenie účinku liečiva potravou.

a} Nežiadúce interakcie môžu byť príčinou nežiaducich účinkov alebo terapeutického zlyhania.
b) Požadované interakcie zvyšujú terapeutický účinok a znižujú toxicitu.

Príčiny interakcií
  • polypragmázia
  • polymorbidita
  • chronické ochorenia
  • dĺžka terapie
  • rizikové lieky
  • samoliečiteľstvo
  • nevhodné návyky (alkohol, cigarety...).
Rozdelenie interakcií
  1. Farmakodynamické - vzájomným pôsobením na úrovni receptorov, signálnych sústav sa mení celkový efekt.
  2. Farmakokinetické - vzájomným pôsobením sa mení koncentrácia liečiva v plazme.
  3. Farmaceutické - fyzikálnochemické inkompatibility.
Penicilíny
PNC + bakteriostatické antibiotiká (TTC) !! = znížené účinky; vyhnúť sa kombinácii
vysoké dávky i.v. PNC + p. antikoagulanciá = predĺženie doby krvácania; inhibícia ADP sprostredkovanej agregácie trombocytov monitorovanie antikoag. liečby, úprava dávky antikoagulancií
benzylpenicilín + probenecid = zvýšený plazmatický polčas; kompetícia s renálnou tubulárnou sekréciou terapeutické použitie
penicilínV, ampicilín, oxacilín + potrava, antacidá ! = oneskorenie dosiahnutia cmax; spomalenie absorpcie; časový odstup: antacidá podať 2 hod po užití PNC, PNC podať 30min pred jedlom a 2 hod po jedle
ampicilín, amoxycilín + metotrexát !! = zvýšenie plazmat. konc.; inhibícia tubulárnej sekrécie; úprava dávky metotrexátu
ureidopenicilíny + nedepolar. myorelaxanciá = depresia dýchania; armakodynamická interakcia; úprava dávky myorelaxancia, monitoring pacienta
+ orálne kontraceptíva = zníženie účinku kontraceptív; potlačenie intestinálnej flóry produkujúcej hydrolytické enzýmy dôležité pre enterohepatálnu recirkuláciu kontraceptívnych steroidných konjugátov; mierne riziko zlyhania kontraceptív, nie príliš časté, použitie alternatívnych kontraceptív
ampicilín + alopurinol ! = riziko kožného rašu (?); alternatívna terapia
ampicilín + atenolol ! = zníženie antihypertenzívneho účinku; zníženie absorpcie a BD atenololu; monitoring TK, podávať častejšie menšie dávky AMP
Cefalosporíny
cefalosporíny + potrava = oneskorenie dosiahnutia cmax; spomalenie absorpcie; časový odstup
cefamandol, cefazolín, cefoperazon, ceftriaxon, cefoxitín + heparín = zvýšené riziko krvácania; monitorovanie pacienta, krvácanie - podať vitamín K
cefpodoxím proxetyl, cefuroxím axetyl + H2 antagonisti = zníženie BD; spomalenie absorpcie; časový odstup
cefazolín (N-metyldiazoletiolový reťazec)
cefamandol, cefoperazon (N-metyltiotetrazolový reťazec)
ceftriaxon (N-metyltiotriazínový reťazec) +alkohol		 = disulfiramová reakcia; inhibícia aldehyddehydrogenázy; nekonzumovať alkohol (aj niekoĺko dní po antibiotickej liečbe); monitoring protrombínového času, úprava dávky warfarínu

cefazolín (N-metyldiazoletiolový reťazec)
cefamandol, cefoperazon (N-metyltiotetrazolový reťazec)
ceftriaxon (N-metyltiotriazínový reťazec) + p. antikoagulanciá

 = zvýšené riziko krvácania; nekonzumovať alkohol (aj niekoĺko dní po antibiotickej liečbe); monitoring protrombínového času, úprava dávky warfarínu
cefalosporíny + nefrotoxické liečivá (furosemid, etakrýnová kyselina, AMG,VAN) = zvýšené riziko nefrotoxickosti; farmakodynamická interakcia; monitorovanie obličkových funkcií, TDM AMG,VAN
cefalosporíny + probenecid = ako PNC
Makrolidové antibiotiká
 erytromycín (ERY) - najsilnejší inhibítor CYP 3A4, CYP 1A2
klaritromycín (KLA), roxitromycín (ROX) - slabší interakčný potenciál
azitromycín (AZI)- slabý interakčný potenciál
ERY, KLA + potrava = spomalenie absorpcie; časový odstup: 2 hod pred jedlom alebo 2 hod po jedle
ERY + alkohol = znížený účinok ERY; spomalené vyprázdňovanie žalúdka; nepiť alkohol!
ERY, KLA, AZI + p. antikoagulanciá ! = zvýšené riziko krvácania; klírens warfarínu; vyhnúť sa kombinácii, monitoring protrombínového času, úprava dávky
ERY+ blokátory kalciových kanálov, klozapín, kyselina valproová, metylprednisolon, bromokryptín= zvýšenie účinku liečiv, NÚL; inhibícia metabolizmu; zvoliť alternatívnu ATB terapiu (azitromycín), úprava dávky
ERY, KLA + benzodiazepíny ! = zvýšená CNS depresia; zvýšený účinok
ERY, KLA + karbamazepín !! = zvýšená toxickosť karbamazepínu
ERY, KLA + buspiron ! = zvýšený účinok
ERY, KLA + námeľové alkaloidy !! = NÚL - ergotizmus
ERY, KLA + SSRI = serotonínový syndróm; inhibícia metabolizmu; alternatívna antibiotická terapia, TDM, monitoring NÚL, úprava dávky
ERY, KLA + digoxín ! = zvýšenie účinku digoxínu, NÚL, toxicity aj po niekoľkých týždňoch (u 10% pacientov); potlačenie gastrointestinálnej flóry zodpovednej za intraluminálny metabolizmus digoxínu; TDM digoxínu, úprava dávky
ERY, KLA, AZI + statíny ! = myopatia, rabdomyolýza, u niekoľkých pacientov sa vyskytla muskulárna bolesť, slabosť; inhibícia metabolizmu; alternatívna antibiotická terapia
ERY, KLA, AZI, ROXI + cyklosporín, takrolimus ! = zvýšenie nefrotoxickosti, ostatných NÚL; interferencia s metabolizmom imunosupresív; zvýšená rýchlosť a rozsah absorpcie cyklosporínu; alternatívna terapia, TDM cyklosporínu, takrolimusu, monitoring obličkových funkcií, úprava dávky
ERY, KLA, AZI + teofylín ! = zvýšenie toxickosti, NÚL; inhibícia metabolizmu; alternatívna antibiotická terapia, TDM teofylínu, úprava dávky
teofylín + ERY = zníženie BD ERY; zvýšenie renálneho klírens
Chinolóny
inhibítory CYP1A2 a CYP3A4
chinolóny + antacidá (Al, Mg), preparáty s Fe, enterálna vyživa s obsahom katiónov, mliečne výrobky, sukralfát ! = zníženie účinku chinolónov
chinolóny + cytostatiká (cyklofosfamid, daunorubicín, doxorubicín, prednisolon, cytarabín = zníženie účinku chinolónov; znížená absorpcia; vyhnúť sa kombinácii, antacidá podať 6 hod pred podaním chinolónov alebo 2 hodiny po podaní
ciprofloxacín, norfloxacín + teofylín ! = zvýšená toxickosť teofylínu (kŕče, nauzea, iritabilita); inhibícia metabolizmu (CYP1A2) teofylínu; alternatívna terapia: ofloxacín, levofloxacín, TDM teofylínu, úprava dávky
chinolóny + cyklosporín ! = zvýšenie nefrotoxickosti; inhibícia metabolizmu CYP3A4; alternatívna terapia, TDM cyklosporínu, úprava dávky
ciprofloxacín, norfloxacín, ofloxacín + mexiletín = zníženie účinku mexiletín; inhibícia metabolizmu (CYP1A2) mexiletínu; úprava dávky, monitoring klinickej odpovede
ciprofloxacín, norfloxacín + warfarín = ?
ciprofloxacín, norfloxacín + olanzapín, klozapín = inhibícia metabolizmu (CYP1A2); alternatívna terapia (levofloxacín), monitoring klinickej odpovede, úprava dávky
ciprofloxacín, norfloxacín + diazepam = inhibícia metabolizmu, väzba na GABA receptory; zvýšenie účinku; alternatívna terapia (levofloxacín), monitoring klinickej odpovede, úprava dávky
sparfloxacín, grepafloxacín, gatifloxacín + TCA, fenotiazíny, erytromycín, chinidín, amiodaron, prokaínamid !! = srdcové dysrytmie (?); kontraindikovaná kombinícia, použitie iných chinolónov
Tetracyklíny
farmakokinetické interakcie na úrovni absorpcie
TTC + bivalentné ióny (Al, Bi, Ca, Fe, Mg, Zn), potrava (s obsahom kalcia - mlieko, mliečne výrobky), kolestipol ! = zníženie antimikrobiálneho účinku, zlyhanie terapie; znížená absorpcia, tvorba chelátov; doxycyklín má nižšiu afinitu ku kalciu, absorpcia je menej ovplyvnená jedlom; vyhnúť sa mliečnej potrave, ak to nie je možné: užiť TTC 2 hodiny po požití mlieka, mliečnych výrobkov a preparátov železa
TTC + PNC !!  
TTC + digoxín !! = zvýšená toxickosť aj niekoľko mesiacov po ukončení terapie(u 10% pacientov); potlačenie gastrointestinálnej flóry zodpovednej za intraluminálny metabolizmus digoxínu; TDM digoxínu, úprava dávky
TTC + warfarín = zvýšenie antikoagulačného účinku; zmeny črevnej mikroflóry, ovplyvnenie produkcie vitamínu K; monitoring pacienta
TTC + inzulín = hypoglykémia; znížená odpoveď na inzulín
TTC + alkohol chronickí užívatelia ! = zvýšený klírens TTC
TTC + alkohol akútne užitie = zvýšená absorpcia
TTC + nefrotoxické liečivá, metoxyfluran !! = zvýšená nefrotoxickosť; indukcia metabolizmu metoxyfluranu a znížená exkrécia toxických metabolitov
TTC + metotrexát = útlm kostnej drene
TTC + karbamazepín, fenytoín = zníženie účinku TTC; indukcia metabolizmu
TTC + látky alkalizujúce moč = zvýšenie exkrécie obličkami
Sulfónamidy
pozitívna interakcia:
sulfónamid + trimetoprím		  
negatívne interkacie(farmakokinetické interakcie na úrovni distribúcie
(vytesňovanie z väzby na plazmatické bielkoviny):		  
sulfónamidy + warfarín !! = zvýšená NÚL
+ metotrexát = + indukcia folátového deficitu; megaloblastická anémia
+ deriváty sulfonylurey ! = + zníženie hepat.metabolizmu; hypoglykémia, alternatívna liečba, monitoring antikoagulačnej liečby, hematologickej toxicity, glykémie, úprava dávky
sulfónamidy + hydantoíny ! = zvýšenie hladiny hydantoínov; inhibícia hepatálneho metabolizmu TDM hydantoínov, úprava dávky
sulfónamidy + iMAO = kumulácia sulfónamidov aj iMAO; inhibícia hepatálneho metabolizmu; alternatívna terapia
sulfónamidy + cyklosprín !! = zníženie účinku cyklosporínu; zvýšenie nefrotoxickosti; vyhnúť sa kombinácii, TDM cyklosporínu, monitoring obličkových funkcií
bolo popísaných niekoľko prípadov zlyhania orálnych kontraceptív  
Trimetoprím
trimetoprím + fenytoín ! = zvýšenie účinku, NÚL; inhibícia renálnej exkrécie, metabolizmu TDM, úprava dávky
digoxín, prokainamid! = zvýšenie účinku, NÚL; inhibícia renálnej exkrécie, metabolizmu TDM, úprava dávky
trimetoprím + metotrexát !! = útlm kostnej drene, megaloblastická anémia; FD interakcia; vyhnúť sa kombinácii, monitoring hematol. toxickosti
trimetoprím + diuretiká = hyponatrémia, u staršich pacientov riziko trombocytopénie monitoring NÚL
potenciácia účinku warfarínu, nefrotoxickosti cyklosporínu  
Chloramfenicol
inhibítor hepatálnych enzýmov CYP 2C9
  = inhibícia hepatálneho metabolizmu warfarínu !, barbiturátov, chlorpropamidu !, tolbutamidu !, cyklosporínu, takrolimusu, monitoring NÚL, antikoagulačnej liečby, glykémie, TDM cyklosporínu
chloramfenicol + železo, vitamín B12 = zníženie účinku železa a B12 u pacientov s pernicióznou anémiou (?); alternatívna terapia
chloramfenicol + induktory hepatálnych enzýmov = zníženie účinku chloramfenikolu; zníženie účinku orálnych kontraceptív
Klindamycín
+ periférne myorelaxanciá ! = zvýšená neuromuskulárna blokáda
+ liečivá s potenciál. rizikom respiračnej depresie = zvýšené riziko
+ parasympatomimetiká = antagonizuje ich účinky
+ cyklosporín = zníženie hladiny cyklosporínu; (?) TDM cyklosporínu
+ soli hliníka ! = zníženie absorpcia klindamycínu; podávať 2 hodiny po podaní klindamycínu
Kolistín
+ periférne myorelaxanciá ! = zvýšená neuromuskulárna blokáda
+ AMG, cefalosporíny (cefalotín) ! = zvýšená nefrotoxickosť
Linezolid
reverzibilný neselektívny inhibítor MAO
+ adrenergické, serotonínergické liečivá = potenciácia účinku; vyhnúť sa kombinácii
Meropeném
+ probenecid = ako u PNC
+ kyselina valproová = zníženie koncentrácie kys. valproovej; TDM kyseliny valproovej
Aminoglykozidové ATB, vankomycín
  = vylučujú sa nezmenené močom; farmakodynamické interakcie - vystupňovanie NÚ: nefrotoxickosť, ototoxickosť, neurotoxickosť
+ nefrotoxické liečivá, (cefalosporíny, kolistín, polymyxín, furosemid, enfluran, NSA) !! = vyhnúť sa kombinácii, TDM (AMG, VAN), monitoring obličkových funkcií, kontrola sluchu
+ ototoxické liečivá (etakrýnová kys., furosemid) !! = vyhnúť sa kombinácii, TDM (AMG, VAN), monitoring obličkových funkcií, kontrola sluchu
+ periférne myorelaxanciá !! = vyhnúť sa kombinácii, TDM (AMG, VAN), monitoring obličkových funkcií, kontrola sluchu

Skratky

ATB - antibiotiká
AMG - aminoglykozidové antibiotiká
BD - biologická dostupnosť
CYP - izoenzým cytochrómu P450
iMAO - inhibítory monoaminoxidázy
NÚL - nežiaduce účinky
PNC - penicilíny
TCA - tricyklické antidepresíva
TDM - terapeutické monitorovanie hladín
TTC - tetracyklíny

Štruktúra interakcií

kombinácia liečiv - = výsledok interakcie, mechanizmus, manažment

? - mechanizmus neznámy

! - klinicky veľmi významná interakcia

!! - závažná interakcia