Zdravie potrebuje vysokú kvalitu

Antibiotiká (ATB)

Antibiotiká sú látky produkované baktériami alebo hubami, ktoré tlmia rast iných mikroorganizmov, prípadne ich usmrcujú. V súčasnosti sa ako antibiotiká označujú aj chemoterapeutiká - zlúčeniny s antimikrobiálnym účinkom, ktoré sa získavajú (semi)synteticky, majú svoj pôvod v prírode, boli získané umelo.

Rozdelenie antibiotík podľa ich pôsobenia:

1. Baktericídne (usmrcujú bakteriálne bunky)

Penicilíny a cefalosporíny účinkujú baktericídne len na množiace sa baktérie. Aminoglykozidy takto pôsobia aj na pokojovú fázu baktérií. Špecifický význam má baktericídny účinok v priebehu prvých 4 hodín pôsobenia antibiotika. Ak je v tomto čase usmrtených 99% všetkých baktérií, môžeme hovoriť o klinicky relevantnom baktericídnom účinku.

2. Bakteriostatické (zastavujú rast a množenie)

Bakteriostaticky pôsobia sulfónamidy, chloramfenikol, tetracyklíny pričom baktérie nie sú usmrcované.

Rozdelenie antibiotík podľa mechanizmu ich účinku:

1. Inhibícia syntézy bunkovej steny (penicilíny, cefalosporíny, vankomycín, bacitracín, cykloserín). Dosahujú baktericídny účinok.
2. Poškodenie funkcie bunkovej membrány (polymyxín, polyénové makrolidy). Účinok je často aj baktericídny.
3. Porucha syntézy bielkovín a to buď reverzibilnou inhibíciou (tetracyklíny, chloramfenikol, makrolidy, linkomycín) prejavujúce sa prevažne bakteriostatickým efektom alebo produkciou nenormálnych polypeptidov alebo krátkych reťazcov aminokyselín (aminoglykozidové antibiotiká) vedúce aj k baktericídnym efektom.
4. Porucha metabolizmu nukleových kyselín (rifampicín)
5. Zásahy do metabolizmu mikroorganizmu (chemoterapeutiká - účinok bakteriostatický alebo baktericídny.

Citlivosť na antibiotiká

Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) - je to najmenšie namerané množstvo (koncentrácia) antibiotika, ktoré potláča rast a množenie baktérií v testovacom médiu in vitro.

Minimálna baktericídna koncentrácia (MBC) - zodpovedá najnižšie nameranej koncentrácii antibiotika in vitro, ktorá usmrtí exponovanú bakteriálnu kultúru v priebehu 24 hodín inkubácie v tekutej pôde.
Podľa toho, ako ľahko možno dosiahnuť v organizme koncentráciu antibiotika vyššiu než je minimálna inhibičná koncentrácia, označujeme mikroorganizmy, ktoré spôsobujú vznik infekcie ako veľmi, stredne alebo málo citlivé, prípadne rezistentné voči danému antibiotiku.

Osud antibiotika v organizme (farmakokinetika)

Základným predpokladom terapeutickej účinnosti antibiotika je dostatočná koncentrácia v mieste infekcie.

Absorpcia (vstrebávanie) - mnohé antibiotiká sa dobre vstrebávajú z tráviaceho traktu a podávajú sa perorálne u celkových infekcií. Na vstrebávanie liečiva po podaní ústami má vplyv príjem potravy, ktorý obyčajne znižuje vstrebávanie antibiotika, tiež pôsobenie kyslosti žalúdočnej šťavy. Parenterálna (podanie vnútrožilovou injekciou, injekciou do svalu) aplikácia sa vyznačuje rýchlym vstrebávaním, ale liečivá s krátkym biologickým polčasom sa rýchlo eliminujú (vylučujú) a hladina klesá pod účinnú hladinu. Najúčinnejšia cesta k predĺženiu pôsobenia je podanie antibiotika vo forme málo rozpustných solí injekciou do svalu.

Distribúcia (rozdelenie) - ani dobré vstrebávanie a udržiavanie vysokých koncentrácií v krvi nemusí zabezpečiť účinnú koncentráciu voľného antibiotika v mieste infekcie. Časť antibiotika sa viaže na plazmatické bielkoviny, voľná forma môže prenikať do tkanív. Väčšina antibiotík zle preniká do likvoru, do nekrotických ložísk a do buniek (slabý účinok na mikroorganizmy vo vnútri buniek).

Biotransformácia (premena) - takmer všetky antibiotiká podliehajú v organizme biotransformácii. Rýchlosť je individuálna a treba na ňu myslieť (napr. novorodenci, pečeňové poruchy).

Vylučovanie - najčastejší spôsob je obličkami - glomerulárnou filtráciou (pri poruchách zníženie dávky inak kumulácia, intoxikácia).

Zásady podávania antibiotík

1. Antibiotiká sa majú užívať len v opodstatnených prípadoch
2. Lekár by mal antibiotickú liečbu začať včas
3. Kvôli zabezpečeniu potrebnej koncentrácie antibiotika v organizme musí pacient vždy dodržať dávkovanie predpísané lekárom

Kombinácie antibiotík sa využívajú na:

1. potlačenie zmiešaných infekcií,
2. oddialenie vzniku rezistencií,
3. počiatočnú liečbu život ohrozujúcich stavov.

Rozdelenie antibiotík

Podľa ATC (anatomicko-terapeuticko-chemické triedenie liekov) skupín:

J Antiinfektíva na systémové použitie
J01 Antibakteriálne látky na systémové použitie
J01A Tetracyklíny
J01B Chloramfenikol
J01C Betalaktámové antibiotiká, penicilíny
J01D Iné betalaktámové antibiotiká
J01E Sulfónamidy a trimetoprim
J01F Makrolidy, linkozamidy a streptogramíny
J01G Aminoglykozidové antibiotiká
J01M Chinolóny
J01R Kombinácie antibakteriálnych liečiv
J01X Iné antibakteriálne liečivá
J02 Antimykotiká na systémové použitie
J04 Antituberkulotiká a antileprotiká
J05 Antivirotiká na systémové použitie
J06 Imunoséra a imunoglobulíny
J07 Očkovacie látky

Penicilíny

Prírodné sú produktom vláknitých húb a východiskovou zlúčeninou pri ich syntetickej výrobe je kyselina 6-aminopenicilánová.

Ako penicilíny účinkujú

Penicilíny tlmia tvorbu určitých zložiek bunkovej steny baktérií tzv. mukopolypeptidov bunkovej steny. Porušením tejto tvorby vznikajú bunky s oslabenou bunkovou stenou a baktérie hynú - tento účinok sa nazýva baktericídny účinok. Preto penicilíny pôsobia hlavne na rýchlorastúce a množiace sa baktérie.

Podľa chemickej štruktúry sa penicilíny rozdeľujú na:

1. Benzylpenicilíny (označovaný aj ako G-penicilín) s účinkom na:
   - Gram pozitívne baktérie: pneumokoky, streptokoky, stafylokoky -neprodukujúce enzým penicilinázu
   - Gram negatívne baktérie: gonokoky, meningokoky
   - ďalej moraxely, hemofily, borélie
2. Fenoxymetylpenicilín (označovaný aj ako V-penicilín)
   - účinkuje takmer proti všetkým baktériám ako G-penicilín
   - oproti G-penicilínu je však odolnejší voči účinku žalúdočnej kyseliny
3. Izoxazolypenicilíny (oxacilín, kloxacilín, dikloxacilín, flukloxacilín, meticilín)
   - majú protistafylokokový účinok, sú odolné voči penicilináze (enzýmu, ktorý produkujú baktérie, aby sa bránili proti účinku antibiotika)
   - majú slabší účinok na Gram pozitívne baktérie a sú neúčinné voči Gram negatívnym baktériam
4. Acylaminopenicilíny (azlocilín, mezlocilín, piperacilín, apalcilín)
   - účinkujú ako aminopenicilíny
   - silnejší účinok voči Gram negatívnym tyčinkám aj Pseudomonas aeruginosa
5. Aminopenicilíny (amoxicilín, ampicilín)
   - rezistentné voči amidázam Gram negatívnych baktérií
   - účinné voči Gram negatívnym tyčinkám
   - nie sú odolné voči penicilinázam stafylokokov
6. Karboxypenicilíny (tikarcilín, temocilín)
   - spektrum ako acylaminopenicilíny
   - účinné voči Pseudomonas aeruginosa
7. Amidopenicilíny (mecilinam, pivmecilinam)
   - derivát kyseliny amidinopenicilínovej
   - majú vyššiu účinnosť proti Gram negatívnym baktériám
   - majú nižšiu účinnosť proti Gram pozitívnym baktériám

Inhibítory beta-laktamáz

Do tejto skupiny patria látky, ktoré sú schopné brániť účinku enzýmov, ktoré vytvárajú baktérie, aby zamedzili účinku antibiotika. Tlmením účinku týchto enzýmov sa dá rozšíriť spektrum účinku penicilínov. Medzi inhibítory beta-laktamáz patrí napr. kyselina klavulanová. Kyselina klavulanová má len slabý účinok proti baktériám, samostatne sa na liečbu bakteriálnych ochorení nepoužíva. Kmene produkujúce beta-laktamázu, ktoré sú rezistentné napríklad na amoxicilín, sú v prítomnosti kyseliny klavulanovej na amoxicilín citlivé (napr. stafylokoky, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, gonokoky, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, kmene rodu Proteus a Bacteroides fragilis.

Makrolidy

Skladajú sa z makrocyklického laktónového kruku, na ktorý sa glykozidicky viažu neutrálne cukry alebo aminocukry. Dobre sa distribuujú do tkanív aj intracelulárne. Prenikajú do granulocytov a do makrofágov. Tým sa vysvetľuje zlá korelácia medzi sérovými koncentráciami makrolidov a ich terapeutickým účinkom. Pre hodnotenie účinku má preto hlavný význam klinický stav pacienta.

Niektoré z antibiotických produktov a ich indikácie:

Použitie u gravidných žien, dojčiacich matiek a detí:

Odolnosť baktérií voči antibiotikám

Príčiny vzniku rezistencie (odolnosti)

• Baktérie vytvárajú enzýmy, ktoré menia chemickú štruktúru antibiotík
• Spôsobujú, že bunková stena baktérie je menej priepustná pre antibiotikum
• Spôsobujú zmenu väzobného miesta na antibiotiku
• Spôsobujú tvorbu druhého neaktívneho miesta pre antibiotikum

Rezistencia na antibiotiká môže byť:

1. Prirodzená - prirodzenými biologickými vlastnosťami niektorých mikrobiálnych kmeňov je dané, že nie sú citlivé na terapeuticky dosiahnuteľné koncentrácie určitého antibiotika.
2. Získaná rezistencia - sa vyvíja v priebehu podávania určitého antibiotika u mikrobiálneho kmeňa, pôvodne citlivého na antibiotikum. Je v rezistentom jedinci geneticky zakotvená.
   Spôsoby vzniku:
   a) Vznik rezistentných kmeňov : baktérie, ktoré sa stali počas liečby antibiotikami rezistentné sa ďalej v bakteriálnej populácii množia.
   b) Prenos rezistencie z bunky rezistentnej na bunku doposiaľ citlivú je najvýznamnejší spôsob prenosu.
   c) Indukcia - niekedy antibiotiká pôsobia ako "spúšťače" tvorby enzýmov, ktorými sú samé rozkladané.

1. Mikrób vytvára enzýmy inaktivujúce ATB (ß-laktamázy, acetyltransferázy, fosforylázy, adenylylázy).
2. Stena mikróbu je pre ATB nepriepustná.
3. Zmena väzby ATB na receptor v mikrobiálnej bunke.
4. Mikrób vytvára kompetitívneho antagonistu ATB (pri kompetitívnom pôsobení ATB vytvára mikrób zvýšené množstvo metabolitu vytesňujúcho ATB).
5. Metabolické deje atakované antibiotikom sú v rezistentnom mikróbe nahradené inými metabolickými pochodmi.

Faktory ovplyvňujúce vznik rezistencie

Typ mikróbu - rôzne mikroorganizmy sa líšia frekvenciou vzniku rezistentných mutantov. Napríklad rezistencia u stafylokokov vzniká ľahko, ťažko u spirochét a pneumokokov.
Typ antibiotika - rezistencia proti niektorým ATB vznikne už jednou mutáciou mikróbu. Ak je frekvencia vzniku mutácií dostatočná, vznikne rezistencia už v priebehu terapie. Tento typ rezistencie sa volá streptomycínový typ rezistencie. Potom existuje aj penicilínový typ rezistencie, ktorý sa vyvíja niekoľkými mutáciami. Skrížená rezistencia - pri styku s jedným ATB môže mikrobiálny kmeň získať rezistenciu aj voči iným ATB-látkam s príbuznou chemickou štruktúrou alebo podobným mechanizmom účinku.

Vznik rezistencií mutáciou

• Frekvencia mutácií akéhokoľvek génu 1 bunka z 10 miliónov
• Mutácie vytvárajúce rezistenciu sú selektívne
• Z 1 baktérie v priebehu 12 hodín sa môže namnožiť až miliarda nových baktérií

	Mutanti sa vyskytujú veľmi zriedkavo
	Citlivé baktérie sú zničené ATB
	Zamorenie potomstvom mutanta

Strata ATB rezistencie

• Antibioticky rezistentné baktérie sú v selektívnej nevýhode - musia vynaložiť viac energie a zdrojov potrebných na produkciu proteínov spôsobujúcich rezistenciu
• Prevalencia rezistentných baktérií klesá po stiahnutí ATB.

Šírenie rezistencie

1. príčina - živočíšna výroba
   - zvieratá sú rezervoárom rezistencie
   - normálna črevná mikroflóra získava R-faktor a je selektovaná preexponovaním
   - R-faktor sa môže preniesť na človeka prostredníctvom potravy
2. príčina - nadspotreba ATB
   - preskripcia pri infekciách kde sú ATB neúčinné
   - globálne rozširovanie ATB spôsobuje aj šírenie rezistencie
   - rezistencia vzniká ako u patogénnych tak aj neškodných baktérií
   - kontrola používania ATB je neefektívna
3. príčina - nemocnice
   - imúnni pacienti sú rezervoárom
   - R-faktor sa prenáša aj na iných ľudí
   - Patogénne mikroorganizmy sú kontinuálne pod expozíciou viacerých ATB.

Záver

Rezistencia je a bude aj naďalej problémom. Bezpečné a efektívne ATB sú potrebné a budú potrebné aj naďalej. Nové poznatky z oblasti mikrobiálnej fyziológie a genetiky sú novou výzvou. Úsilie farmaceutických firiem bude smerovať opäť aj k vývoju nových antibiotík.